各类失眠患者如何用药?「临床必备」
文章来源：许昌市建安医院发布时间：2023-08-03 17:37
失眠的特点是难以入睡和/或维持睡眠，进而影响白天的工作或学习。慢性失眠的定义是每周至少出现3次症状，持续时间至少3个月。据估计，全世界30%的人口有一种或多种失眠症状。失眠会影响身体和精神健康。慢性失眠症中的睡眠时间减少与冠状动脉疾病、心肌梗塞、2型糖尿病、肥胖、系统性高血压和全因死亡率的风险的增加有关。失眠还与精神疾病发生风险较高有关。持续的睡眠障碍会增加抑郁症复发风险，失眠是自杀的一个重要风险因素。失眠症认知行为疗法（CBT-I）被认为是失眠症的一线治疗方法，其疗效已得到证实。CBT-I是放松训练、认知重组、刺激控制、睡眠限制和睡眠卫生教育干预的多模式组合，通常需要5周的时间。它已被证明至少可以有效地改善失眠，而且相关的不良反应较少。有证据表明，CBT-I可能导致比药物治疗改善得更为彻底。失眠症状的复发与中止药物治疗有关。尽管CBT-I有很多优点，但许多医疗机构在对出现失眠的病人进行初始治疗时，还是会采用催眠药。近年来的一些研究表明，尽管CBT-I改善了睡眠善，这可以从主观睡眠评分中得到证明，但关于CBT-I对睡眠的积极影响的客观数据却不那么有说服力。因此，人们认为催眠药物在许多情况下是必要的，并继续被临床医生下处方。在二十世纪初，巴比妥类药物及相关化合物成为治疗失眠症最常用的药物。二十世纪中期，当人们更加了解巴比妥类药物的不良副作用和过量致死的可能性，巴比妥类药物的使用开始下降。1963年，第一个苯二氮卓类药物，即氯氮卓，被引入美国市场。1970年，氟西泮是美国食品和药物管理局批准的第一个作为催眠药的苯二氮卓类药物。由于被认为具有更好的安全性，苯二氮卓类药物在治疗失眠症方面的应用迅速超过了巴比妥类药物。1992年，唑吡坦是第一个在美国上市的非苯二氮卓类苯二氮卓受体激动剂（nBBRA）失眠药。时至今日，唑吡坦仍然是治疗失眠最广泛的处方药物之一。从神经生物学的角度来看，睡眠是一种高度调节的生理状态，有多种睡眠和觉醒的神经基质，广泛分布于整个大脑。单胺能（多巴胺、去甲肾上腺素、组胺）和胆碱能系统促进清醒，而视前核和脑干的γ-氨基丁酸（GABA）能系统促进睡眠。一些催眠药通过作用于GABAA受体而发挥其作用。如果不加以治疗，失眠常常是持续性的；高达46%的患者至少有3年的失眠期。美国人口中约有2.5%的人因失眠而服用催眠药，其中25%的人每晚用药治疗时间超过或等于4个月。最初的慢性失眠症药物治疗指南建议使用药物长达4周，该指南是基于短期催眠使用的研究。临床试验的平均时间为1周。目前研究已经考察了12个月内的催眠药物使用情况，因此，艾司唑仑和唑吡坦缓释(ER)现在被FDA批准为长期使用。多项前瞻性和回顾性研究表明，长期使用苯二氮卓和nBBRA失眠药与跌倒、精神障碍、心血管疾病、痴呆和死亡的风险增加有关。最近的一项大型研究报告称，在大型人口样本中，使用失眠药和痴呆症之间缺乏关联。有证据表明，失眠和睡眠碎片化可能是神经退行性疾病（包括阿尔茨海默氏症）的风险因素。2013年，FDA要求药厂降低女性使用唑吡坦和唑吡坦-ER的推荐剂量，并建议医生应考虑为女性开出更低的剂量。数据表明，当使用口服唑吡坦3小时后，血浆唑吡坦水平>50 mg/ml时，驾驶能力会受到损害。对涉及速释唑吡坦的最初的监测数据的分析表明，在用药后8小时，多达15%的女性与3%的男性的血浆水平超过 50 ng/ml。假设女性的新陈代谢较慢，用药后第二天早上的血浆水平可能高到足以影响驾驶和其他重要能力。应该注意的是，最近的证据表明，高达35%的女性对唑吡坦的表观清除率较低，但在用药后8小时，在功能损害的测试中，有效药物和安慰剂没有差异。老年人的失眠症发病率较高。老年人身体成分的变化、合并症的增加、多种药物的使用以及药代动力学，都要求在开具包括失眠药在内的所有药物时更加谨慎。在nBBRAs中，艾司唑仑、唑吡坦-ER 和扎来普隆已经在老年人中进行了研究，发现在低剂量下是安全的。雷美替胺和多塞平也在老年人中进行了研究；前者已被证明可以改善睡眠初始的潜伏期，而后者已被证明可以持续地改善睡眠，而且不良反应小。最后，苏沃雷生已被证明可以改善这一人群的睡眠维持能力，而且相关的副作用最小。大多数失眠药都要经过肝脏和肾脏清除。因此，对于有肝肾疾病的患者，这些药物的代谢清除可能会延迟，导致药物累积和过度镇静。肝脏或肾脏功能衰竭的病人应开出最低的有效剂量，并根据耐受情况缓慢地向上增加。失眠通常与阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）合并。虽然在临床上需要考虑催眠药物导致肌肉松弛从而加重OSA的可能性，但研究表明，艾司唑仑和曲唑酮可以通过增加唤醒阈值来最小限度地改善睡眠呼吸暂停的严重程度。值得注意的是，患有非常严重的睡眠呼吸暂停和氧合血红蛋白低饱和度的受试者通常被排除在这些试验之外。最终，OSA和失眠共病独立并行治疗是合理的；有OSA的病人在治疗失眠的药物，至少在治疗剂量上，不需要停止使用。虽然失眠的药物治疗被认为是二线治疗，但失眠药是最常用的处方药之一。 目前的证据支持这些药物在改善睡眠质量和数量方面的功效。长期使用某些失眠药物已被证明是相对安全的。目前，没有头对头试验表明这些药物的疗效等级有明确的层次。药物、治疗时间和替代方案的选择应基于共同决策，并且必须权衡个体患者所有可能选择的风险和益处。夜间醒来无法再次入睡，且距离预期起床时间大于 5 h，可即时服药（半衰期短的药物）；慢性失眠患者，应用非苯二氮卓类药物间断治疗，即每周选择数晚服药而不是连续每晚用药。
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