精神科联合用药治疗

         

从历史上看，联合使用精神药物来治疗主要的精神疾病是不受欢迎的。“多种用药”的做法常常被视为临床判断不佳的证据。服用三到四种精神类药物的病人是许多临床医生和公正的观察者所认为的用药过度，可能诊断和护理不当的病人。抗抑郁药、抗精神病药和情绪稳定药单药治疗的显著局限性已经变得越来越明显。对许多患者来说，单药治疗效果不足。在精神病学实践中联合用药有三个主要原因。也许多种用药最常见的原因是许多患者对单一药物没有充分的反应。例如，在抗抑郁药的急性试验中，大多数单相抑郁症患者对单一疗法要么部分无效，要么无效。因此，经常联合使用药物来增强抗抑郁反应。联合治疗的第二个相关原因是，并不是一种药物对特定疾病的所有方面都有效。在双相情感障碍中尤其如此，单药治疗与单一情绪稳定剂已成为“例外而非规则”。治疗躁狂期或抑郁期可能需要不同或组合的药物。最后，有时会添加药物来抵消原药物的副作用。因此，服用典型抗精神病药物的患者通常给予抗胆碱能药物以减轻锥体外系副作用。

除了联合治疗的优点之外，联合精神药物也可能有重要的缺点。其中最重要的是药效学和药代动力学药物相互作用的风险。细胞色素P450相互作用可导致血清水平显著升高或降低，这可能会增加副作用或使一种或多种药物的效果降低。例如，帕罗西汀和丙咪嗪联合使用可以显著提高丙咪嗪的血清水平，并可能增加丙咪嗪的抗毒、降压、心脏传导或镇静作用。同样，药效学相互作用也可能同样严重。例如，MAOI和5 -羟色胺能剂的组合可能导致潜在致命的5 -羟色胺综合征。因此，临床医生必须仔细权衡所有联合治疗的风险和益处。

         

治疗重度抑郁症的联合策略

         

锂-抗抑郁药物联合：鉴于抗抑郁药物单药治疗对重度抑郁症的疗效有限，在临床实践中经常采用增强药物或联合策略来提高疗效。传统上，增强是用来描述添加一种本身不被视为主要抗抑郁药的药物(即甲状腺激素)。当一种已知的抗抑郁药被添加到另一种抗抑郁药(即安非他酮[安非他酮]和氟西汀[百忧解]的组合)时，使用复方。

锂(Eskalith)一直是这类患者标准抗抑郁药的最佳研究补充。然而，在过去的15年里，由于锂的潜在毒性、实验室监测的要求以及其他增强剂的可用性，锂增强术在临床医生中越来越不受欢迎。尽管如此，许多临床医生仍然使用锂来提高抗抑郁药单药治疗部分和无反应的抗抑郁反应。

早期关于锂增强的报道表明，在TCA试验中添加锂可在单独使用TCA无效的患者72小时内获得临床改善。从那时起，至少有50项关于锂增强的研究已经完成，绝大多数都表明在抗抑郁药中添加锂有一些急性疗效。然而，这些报告中的许多都表明，几周后可能看不到最大的效果。此外，添加锂似乎也比单独使用抗抑郁药更有效地预防单相患者复发。反应通常发生在低剂量(600至1200毫克/天)和相对较低的血清水平。目前的数据表明，血清浓度在0.5至0.8 mEq/L范围内，锂能有效增强抗抑郁作用。

虽然大多数锂增强研究都采用了TCAs，但也有一些研究评估了SSRIs的锂增强效果。这些试验中最近的一项是由美国国家精神卫生研究所(NIMH)资助的难治性抑郁症的测序治疗方案(STAR*D)试验。在西酞普兰(Celexa)单药治疗和丁螺环酮(BuSpar)或安非他酮增强试验失败的患者中，只有15.9%的患者在添加锂后达到缓解水平。这是一个数字上的，但不是统计上的反应水平低于那些在治疗中增加甲状腺激素的患者。由于大多数锂离子增强试验没有表明研究人群的治疗抵抗程度，STAR*D的数据可能是迄今为止对耐药抑郁症患者锂离子增强局限性最相关的数据。在抑郁症患者中可能存在某些特征，可以预测在抗抑郁治疗方案中加入锂的反应。如果抑郁症患者表现出明显的精神运动迟缓，有明显的厌食症和体重减轻，并且血清皮质醇水平较低，那么锂离子增强治疗可能更有可能改善。

甲状腺补充剂-抗抑郁药物组合：在锂盐增效疗法之后，抗抑郁药的甲状腺增强疗法可能是治疗难治性抑郁症的第二个研究最多的策略。迄今为止，已经完成了30多项关于甲状腺增强治疗抵抗性抑郁症的研究。然而，甲状腺补充剂可能不如锂盐一贯有效，而且随着新的增强选择的出现，它也逐渐不受欢迎。

直接比较甲状腺和锂增效的试验表明，甲状腺增效至少和锂增效一样有效。为数不多的甲状腺与锂离子增强的正面对照试验倾向于甲状腺增强。

虽然大多数使用甲状腺功能增强的试验都涉及到使用TCAs，但一些试验也表明，在SSRIs中加入甲状腺补充剂是有效的。许多病例报告和小型研究表明，25至50微克/毫升/天的碘甲状腺原氨酸(三碘甲状腺原氨酸或T3)，当添加到各种SSRIs中时，确实增强了其作用。迄今为止，最大和最系统的SSRI甲状腺增强试验是STAR*D试验。在这项试验中，其他两项试验(西酞普兰单药治疗和安非他酮或丁螺环酮强化治疗)失败的患者接受三碘甲状腺原氨酸或锂强化治疗。大约25%接受西酞普兰T3强化治疗的患者达到了缓解水平，而接受锂强化治疗的患者只有15%达到了缓解水平。STAR*D试验的局限性之一是它是一项开放标签试验，患者可以选择不参加给定的随机分组。并不是所有的安慰剂对照研究都显示了甲状腺增强的好处。

T3是否比补充左旋甲状腺素(T4)更有效的问题尚未在文献中得到充分解决。大多数研究都使用了T3，唯一的面对面研究更倾向于T3而不是T4。由于T4的半衰期较长，研究时间较短(2周)，因此不能结论性地解释T3的优越性。的确，有积极的研究使用T4甲状腺增强。虽然在这项试验中副作用并不常见，但长时间使用超生理剂量的甲状腺素可能会对一些患者产生问题。

对甲状腺增强有反应的患者特征包括女性和有甲状腺异常史的患者。越来越多的证据表明，患有轻度甲状腺异常(TSH轻微升高，T3和T4正常)的患者不太可能单独服用抗抑郁药，而是对添加甲状腺补充剂有反应。50岁以上的女性，也许是因为她们最容易患甲状腺功能减退症，对甲状腺功能增强也有很高的反应。最近，Lerer的研究小组报告说，T3应答者可以通过T3水平较低和T3到T4脱碘酶转化酶SNP上特定等位基因的携带者来识别。这一发现还有待验证，但可以解释为什么有些患者似乎从甲状腺增增效中获益良多。在一项更大规模的试验中，与抗抑郁药联合使用的三碘甲状腺氨酸钠并不比添加安慰剂更有效。

兴奋剂类药物-抗抑郁药物组合：有各种各样的兴奋剂和类似兴奋剂的药物在抑郁症中起到了有益的增强作用。安非他明自20世纪30年代初就被用于治疗抑郁症。此外，多巴胺激动剂如普拉克索(Mirapex)，多巴胺再摄取阻滞剂包括安非他酮，非多巴胺和促进清醒的药物如莫达非尼(Provigil)在抑郁症治疗中显示出一定的前景。

在治疗抑郁症时使用兴奋剂作为增强剂已应用于特殊人群，包括医疗和老年患者。安非他明倾向于用于治疗抑郁症患者的疲劳、嗜睡和认知困难。当与TCAs联合使用时，哌甲酯和安非他明抑制细胞色素P450 CYP同工酶2D6，并人为地增加TCA血清水平。

虽然大多数安非他明增强研究涉及TCAs，但少数研究显示与MAOIs和SSRIs联合使用有益。兴奋剂和MAOIs之间的药效学相互作用是有问题的。大多数用安非他明治疗重度抑郁症的对照试验并没有显示出单一疗法的益处。到目前为止，评估兴奋剂增强标准抗抑郁药的最大和最全面的研究包括利地胺非他明与SSRI或SRNI联合使用。对8周抗抑郁药单药治疗无效的受试者被随机分配到另外8周的利地氨苯他明或安慰剂联合抗抑郁药。两项涉及800多名患者的III期试验未能显示出添加利地氨苯他明比添加安慰剂或抗抑郁单药治疗有优势。

现在有几种多巴胺激动剂被批准用于治疗帕金森病，包括普拉克索。将普拉克索作为SSRIs的辅助药物的初步研究表明，在剂量为1mg /天(起始剂量较低)的治疗耐药患者中，它可能有作用。罗匹尼罗(Requip)也正在积极研究作为一种辅助治疗顽固性抑郁症。此外，普拉克索和罗匹尼罗可明显治疗不宁腿，包括因使用SSRIs加重的不宁腿。

莫达非尼和阿莫达非尼是经FDA批准用于治疗嗜睡症、阻塞性睡眠呼吸暂停和轮班工作睡眠障碍相关的过度嗜睡的非兴奋剂。莫达非尼和阿莫达非尼缺乏更大的滥用潜力，导致它们作为辅助药物用于治疗抑郁症，其症状目标与兴奋剂相同:疲劳和嗜睡。几项研究表明莫达非尼耐受性良好，似乎对SSRIs的部分抑郁反应者有用。虽然对已完成的随机试验的荟萃分析表明，莫达非尼和阿莫达非尼联合治疗双相和单相患者对这些药物有效，但最近的阿莫达非尼治疗双相抑郁症的注册试验未能证明足够的疗效。

安非他酮具有微弱的多巴胺再摄取阻断特性，但可能主要作为一种去甲肾上腺素能剂。它是目前用于抵抗性抑郁症的最常用的增强剂之一。安非他酮与ssri类药物联合使用简单，通常耐受性良好。迄今为止完成的研究都是回顾性的或开放式的。这些公开试验中规模最大的STAR*D试验报告称，仅服用西酞普兰未能达到缓解的患者的缓解率约为30%。与许多强化试验一样，尚不清楚长期单独使用西酞普兰是否会导致改善。事实上，CO-MED试验表明，在达到抗抑郁缓解或反应方面，艾司西酞普兰和安非他酮联合使用并不比单独使用艾司西酞普兰更有效。尽管如此，美国临床医生的经验支持使用安非他酮增强剂。

抗抑郁药-抗精神病药组合：虽然抗精神病药物与抗抑郁药物联合用于治疗精神病性抑郁症已有多年，但非典型药物在治疗单相和双相抑郁症中似乎也是有用的增强剂和辅助剂。非典型药物的药理学，包括它们的5-羟色胺2型(5-HT2)拮抗作用，长期以来被认为赋予了它们抗抑郁的特性。此外，它们明显有助于抑郁症患者的一些症状领域，包括睡眠、食欲和躁动。在撰写本文时，一些第二代抗精神病药物已获得FDA批准用于辅助治疗难治性抑郁症。因此，它们只是FDA特别批准的一类增强标准抗抑郁药效果的药物。

奥氮平(再普乐)是第二代抗精神病药物中第一个寻求批准用于辅助治疗抑郁症的药物。奥氮平10～20mg/天与氟西汀合用治疗各种类型的抑郁症，包括难治性抑郁症。2007年，奥氮平-氟西汀联合用药(Symbyax)被批准用于治疗难治性抑郁症。然而，联合用药往往不受临床医生的欢迎。许多临床医生更喜欢结合两种不同药物的更灵活的剂量选择。由于奥氮平和氟西汀都是通用药物，使用两种非专利药物也比使用一种品牌药物有成本优势。

阿立哌唑(Abilify)长期以来一直对抑郁症的治疗感兴趣，因为它除了具有5-HT2作用外，还是多巴胺的部分激动剂和5-HT1A激动剂。随机对照试验表明，在SSRI或文拉法辛(Effexor)中添加阿立哌唑比添加安慰剂更有效地缓解抑郁症状。因此，阿立哌唑被FDA批准用于辅助治疗重度抑郁症。与奥氮平等其他第二代药物相比，阿立哌唑相对缺乏体重增加、镇静或代谢作用，这使其成为最常用的抗抑郁增强药物之一。然而，在阿立哌唑增强试验中发现了静坐障碍和一些体重增加。

喹硫平(思瑞康)，第一个被批准用于双相抑郁症的单一疗法，似乎也对许多单相患者有用。几项注册试验表明，在标准抗抑郁药中添加150至300毫克/天的喹硫平可改善抗抑郁反应。因此，喹硫平在2009年被批准作为重度抑郁症的辅助治疗。其他第二代抗精神病药物，包括鲁拉西酮(Latuda)、齐拉西酮(Geodon)和利培酮(Risperdal)，在一些开放标签和对照研究中也显示出作为单相抑郁症辅助药物的有效性。虽然鲁拉西酮被批准用于治疗双相抑郁症和精神分裂症，但它似乎也在至少4个与精神分裂症相关的抑郁症状的治疗注册试验中显示出疗效。与其他联合用药策略一样，增加第二代抗精神病药物的潜在益处必须与体重增加、EPS和代谢影响等可能的副作用进行权衡。

性激素-抗抑郁剂组合：众所周知，雌激素缺乏的状态，如产后，可能会增加一些妇女出现抑郁症状的风险。然而，雌激素补充在治疗女性抑郁症方面的效果并不一致。一些研究发现，单独使用雌激素治疗围绝经期抑郁症没有明显的抗抑郁作用。此外，其他研究发现雌激素是一种有效的预防产后复发性情感性疾病。然而，很少有充分对照的研究，许多研究没有显示出实质性的好处。

雌激素与抗抑郁药的结合有时是有用的。例如，有病例报告称，口服避孕药增强了抗抑郁药对难治性抑郁症患者的作用。此外，绝经后妇女如果接受激素替代疗法，对氟西汀的反应可能比没有接受激素替代疗法的更好。最近的研究表明，在绝经前和绝经后妇女中，雌激素增加SSRIs并没有显示出一致的益处。然而，0.1 mg经皮雌二醇(Alora)被认为可以加速一些围绝经期妇女对SSRI的反应。雌激素增强的潜在益处必须与长期使用无对抗性雌激素治疗的风险相平衡，并且在治疗抑郁症方面的益处尚未明确确立。总的来说，数据表明在围绝经期获益最大。

脱氢表雄酮(DHEA)是一种雄激素和雌激素的皮质类固醇前体，在许多老年患者中非处方使用，声称可以增强情绪、精力和性活力。有一些对照试验表明，脱氢表雄酮可能对治疗重度抑郁症、轻度抑郁症状和心境恶劣有效。DHEA的安全性一直受到质疑，因为它有可能促进性类固醇肿瘤的生长，并可能对女性产生男性化的影响。

其他抗抑郁药物组合：在治疗难治性抑郁症时，使用了多种其他抗抑郁药物组合，并得到了不同程度的科学支持。鉴于单一抗抑郁药物治疗的不良反应，从治疗开始就联合抗抑郁药物是否会改善缓解或缓解率的问题是一项大型多中心试验的评估。CO-MED试验(2011)评估了艾司西酞普兰与安非他酮的联合治疗，或文拉法辛与米氮平的联合治疗是否从治疗开始就优于艾司西酞普兰或文拉法辛的单药治疗，以达到缓解或反应。与单一治疗相比，联合治疗似乎没有任何益处。

曲唑酮(Desyrel)主要用于治疗抑郁症或突发性失眠症。尽管一些小的公开研究表明曲唑酮与SSRIs联合使用具有增强作用，但除了药物的催眠作用外，几乎没有证据表明其有益。同样，丁螺环酮，一种普遍可用的抗焦虑药，已被用作SSRIs的增强剂，但疗效不一致。丁螺环酮增加SSRI类药物治疗强迫症的双盲试验结果是阴性的，只有在抑郁症中公开的研究表明，在SSRI类药物中加入丁螺环酮有一定的好处。STAR*D研究发现，在单独使用西酞普兰未能达到缓解的患者中，约30%的患者在添加丁螺环酮后达到缓解。这与试验中发现的安非他酮增加后的缓解率相同。

β受体阻滞剂pindolol (Visken)作为SSRIs的增效剂在文献中有一些支持，但临床医生很少支持。pindolol增强术已经进行了多次对照试验，大多数都是阳性的。临床医生相对缺乏使用可能与平多洛尔无效的认知、β受体阻滞剂诱导抑郁症的影响以及β受体阻滞剂与抑制CYP 2D6的SSRIs(如氟西汀和帕罗西汀)之间可能的药代动力学相互作用有关。米氮平和曲唑酮一样，可以治疗抑郁症引起的失眠，并有助于刺激老年抑郁症患者的食欲。在STAR*D试验中其他三个试验失败的患者中，文拉法辛和米氮平联合使用，文拉法辛和米氮平联合使用显示出抑郁症状的改善更多，并且比MAOI的丙基环丙胺(Parnate)耐受性好得多。然而，米氮平SNRI联合用药组和丙氨酰环丙胺组的总有效率无统计学差异。只有大约10%的患者得到缓解。

         

双相情感障碍治疗的联合策略

         

两种情感稳定剂的组合：情绪稳定剂通常是指用于治疗双相情感障碍的一个或个相的药物，也可能在双相情感障碍的维持治疗中有效用。历史上，情绪稳定剂包括锂、双丙戊酸(Depakote)、卡马西平(Tegretol)和其他抗惊厥药。虽然非典型抗精神病药等药物也可以适当地称为情绪稳定剂，但在本节中，情绪稳定剂指的是锂和抗惊厥药，它们已被证明在双相情感障碍中具有实用价值。大约三分之二的双相情感障碍患者接受另外两种药物作为维持治疗。此外，非典型抗精神病药物现在经常在急性精神病发作期间加入抗抑郁药物，镇静/抗焦虑药物用于控制睡眠，焦虑和躁动。因此，单一疗法是治疗双相情感障碍的例外，而不是标准的治疗方法。

锂通常与抗惊厥药如丙戊酸盐、卡马西平和拉莫三嗪合用，用于治疗难治性躁狂症患者、维持治疗和双相抑郁症。使用这种组合的前瞻性数据很少;然而，许多报告表明，锂-卡马西平联合用药对单独使用这两种药物无效的患者有效。回顾性评价普遍发现锂和卡马西平的组合是有用的和协同的。也有证据表明，这种组合可能对快速循环双相情感障碍特别有用。锂和卡马西平的组合似乎耐受性良好。此外，联合用药可能具有累积的抗甲状腺作用。没有证据表明联合用药会增加神经毒性或血液紊乱。锂和卡马西平的给药方案应与单独开具每种药物的方案平行。应监测和维持两种药物的治疗血清水平。

也许近年来最常见的情绪稳定剂组合是在躁狂发作或对锂单药治疗无反应的患者中添加丙戊酸盐(Depakote)。仍然有相对较少的前瞻性研究已经检查了这种组合的功效。一项自然主义的研究表明，当锂含量高于0.6 mEq/L时，丙戊酸盐添加到锂中更可能有效。开放标签研究表明，丙戊酸盐和锂的组合可能比单独使用任何一种药物治疗快速循环双相情感障碍更有效。例如，一项研究报告说，九名快速循环的双相情感障碍患者中有八名，其中大多数人对锂和卡马西平联合治疗无效，当锂和丙戊酸联合治疗时，他们有反应。然而，其他研究并不一定支持丙戊酸盐加入锂治疗快速循环双相情感障碍的优势。同样，虽然丙戊酸盐和锂的组合通常被认为在预防躁狂和抑郁循环方面比单一疗法更有效，但很少有数据支持这一观点。迄今为止评估丙戊酸盐/锂联合治疗双相情感障碍维持治疗疗效的大型试验BALANCE研究(2010)未能显示联合治疗优于单独锂治疗。然而，联合治疗比丙戊酸单药治疗更有效。锂盐和丙戊酸盐联合使用似乎耐受性良好，剂量应以两种药物达到足够的血清水平为目标。

在过去的十年中，丙戊酸盐与卡马西平的组合已经不再受欢迎。不幸的是，只有轶事数据支持丙戊酸和卡马西平联合治疗难治性双相情感障碍。此外，基于cyp450的相互作用增加卡马西平毒性的风险。此外，两者加在一起可能导致比单独使用更严重的白细胞减少。

多种其他抗惊厥药，如加巴喷丁(Neurontin)、托吡酯(Topamax)、拉莫三嗪(Lamictal)、替加滨(Gabitril Filmtabs)、左乙拉西坦(Keppra)和奥卡西平(Trileptal)，已与锂和双丙戊酸联合用于治疗耐药双相患者。除拉莫三嗪外，大多数详细描述标准情绪稳定剂与其他抗惊厥药物联合治疗双相情感障碍的益处的报告都是轶事。例如，许多开放标签研究支持加巴喷丁治疗双相情感障碍的作用。目前，还没有对照试验证明加巴喷丁作为辅助疗法或单一疗法在双相情感障碍的任何阶段都有明显的益处。在一项大规模的双盲研究中，加巴喷丁加入锂后并不比安慰剂更有效。在那项研究中，锂的剂量可以在试验期间调整，这可能减轻了发现统计学上显著差异的可能性。然而，加巴喷丁仍可能对双相情感障碍患者的某些症状有益。例如，一项小型对照试验表明，虽然加巴喷丁没有表现出急性疗效，但它可能会增强标准情绪稳定剂在预防双相情感障碍患者复发方面的作用。加巴喷丁与大多数情绪稳定剂联合使用耐受性良好，似乎有利于与各种情况相关的焦虑和躁动。一种化学相关化合物普瑞巴林(Lyrica)在治疗广泛性焦虑方面显示出效用，但在治疗双相情感障碍方面尚未得到广泛评估。

拉莫三嗪在双相情感障碍的维持治疗和一些治疗急性双相抑郁症的研究中显示出益处，但其治疗急性躁狂症的疗效尚未得到证实。与利培酮或肌醇相比，在双相情感障碍系统治疗强化计划(STEP-BD)中使用拉莫三嗪治疗双相情感障碍的开放标签强化治疗在主要结局指标上没有显示出显著的益处。然而，用辅助拉莫三嗪治疗的患者抑郁评分低于用辅助拉莫三嗪或肌醇治疗的患者。拉莫三嗪的益处使其有可能越来越多地被用作锂、非典型抗精神病药或丙戊酸盐治疗抑郁症的辅助治疗。拉莫三嗪和锂之间似乎没有显著的药代动力学相互作用。然而，拉莫三嗪与丙戊酸盐或卡马西平合用确实存在相互作用的风险。丙戊酸盐使拉莫三嗪的血清水平增加一倍，从而增加皮疹的风险，而卡马西平则将拉莫三嗪的血清水平降低一半。

奥卡西平、替加滨、左乙拉西坦和托吡酯加入锂或丙戊酸盐治疗双相情感障碍尚未被广泛研究。奥卡西平被认为比它的化学表亲卡马西平具有更少的药代动力学相互作用的风险。因此，奥卡西平可能比卡马西平更容易与标准情绪稳定剂联合使用。然而，该药物仍会产生一些酶诱导作用。早期的研究支持奥卡西平治疗躁狂和轻躁狂的疗效。

托吡酯主要作为治疗双相情感障碍的辅助药物进行研究。公开试验表明，在标准的情绪稳定剂中加入托吡酯可能有助于疾病的抑郁期，并改善难治性患者的症状。然而，大多数对照试验未能显示托吡酯对双相情感障碍的益处。目前最常见的将托吡酯与情绪稳定剂联合使用的理由是减轻标准治疗带来的体重增加。作为双相情感障碍的辅助治疗，托吡酯与8周内平均体重减轻5公斤相关。

迄今为止，在治疗急性躁狂症方面，替加滨尚未被证明有效或实用。由于潜在的副作用，包括镇静和癫痫发作的风险，该药物需要缓慢的滴定。然而，公开试验表明，将地加滨作为标准情绪稳定剂的附加治疗难治性双相情感障碍，低剂量(1 - 8mg /天)的疗效显著。

2000年，左乙拉西坦被批准作为部分癫痫发作的辅助治疗药物。一些小型病例系列表明，在治疗顽固性躁狂症时，在标准情绪稳定剂中添加1,000至4,000毫克/天的左乙拉西坦有一定的益处。同样，在开放标签研究中，佐尼沙胺(Zonegran)的辅助治疗可能对躁郁症的躁狂期和抑郁期都有益处。和托吡酯一样，唑尼沙胺也与减肥有关。

情感稳定剂-抗精神病药物组合：抗精神病药物长期以来被用作双相情感障碍的辅助治疗。历史上，抗精神病药用于治疗急性躁狂或与躁狂相关的精神病症状和躁动。大多数第二代抗精神病药物现在被批准用于治疗急性躁狂症，还有一些现在被批准用于双相情感障碍的抑郁和维持期。

大多数因躁狂发作而住院的患者在入院后不久将接受抗精神病药物治疗。锂与典型抗精神病药物的组合通常耐受良好。然而，药效学相互作用可能会增加联合用药患者发生EPS的风险。血清锂浓度越高，EPS相互作用的药效学风险越大。

病例报告和公开研究报道，在锂或丙戊酸盐中加入非典型抗精神病药物可能会增强抗躁狂作用。此外，使用利培酮和奥氮平的对照试验显示，在增加情绪稳定剂的抗躁狂作用方面有好处。在对第二代抗精神病药物联合锂治疗急性躁狂的五项大型对照试验的汇总分析中，联合治疗似乎比锂或抗精神病药物单独治疗有20%的优势。

鉴于第二代抗精神病药物对预防躁狂有效，当单药治疗出现突破性症状时，通常将抗精神病药物添加到锂或丙戊酸盐中。然而，到目前为止，很少有对照数据来评估抗精神病药/情绪稳定剂联合使用在预防双相循环中的有效性。同样，虽然现在有几种第二代抗精神病药物被批准用于治疗急性双相抑郁症，但尚不清楚在情绪稳定剂中加入鲁拉西酮、喹硫平或奥氮平是否会以任何方式增加疗效。抗精神病药/情绪稳定剂联合治疗急性双相抑郁症的充分对照研究至今尚未完成。尽管如此，一种被批准的抗精神病药物与锂或拉莫三嗪的组合还是有直观的意义的。抗抑郁药或第二情绪稳定剂在双相抑郁症中的效用目前更值得怀疑。

锂与非典型抗精神病药物氯氮平(Clozaril)的组合偶尔用于大多数治疗难治性双相患者。锂与氯氮平联合使用的一个潜在缺点是，大多数已知的与氯氮平相关的NMS病例都与同时使用锂有关。

卡马西平-抗精神病药物联合使用可能导致药代动力学相互作用，降低并发抗精神病药物的血清水平。可能需要更高剂量的抗精神病药物。

情绪稳定剂-抗抑郁药组合：双相抑郁症的治疗仍然是一个令人烦恼的问题。情绪稳定剂，即使联合使用，往往不足以单独预防或治疗抑郁症的抑郁期。另一方面，添加抗抑郁药可能会增加躁狂或快速循环的风险。甚至不清楚添加抗抑郁药是否对大多数患者有益。到目前为止，为数不多的对照研究并不一定支持在情绪稳定剂中添加抗抑郁药的好处。例如，STEP-BD没有发现在治疗双相抑郁症时，在锂或丙戊酸盐的基础上添加抗抑郁药比辅助安慰剂更有效。事实上，在一些次要测量中，安慰剂组有一个不显著的趋势。然而，两组之间的转相率也没有什么不同。

TCAs可能比其他药物更容易加重病情，但所有有效的抗抑郁药物，包括电惊厥疗法，都有可能将双相患者转变为躁狂发作。包括文拉法辛在内的其他SNRIs可能比安非他酮更倾向于诱导转相。与TCAs或文拉法辛相比，安非他酮诱导快速循环或混合状态的可能性较小，但有报道称安非他酮诱导混合状态和躁狂发作。此外，安非他酮转换率的数据是有限的，尽管包括斯坦利基金会关于双相情感障碍抗抑郁药物治疗的研究在内的一些研究表明，安非他酮转换为轻躁狂的比率可能低于包括SNRIs在内的一些药物。在锂盐中加入抗抑郁药，包括TCAs，似乎不会比单独使用锂盐增加转变的风险。因此，大多数抗抑郁药可能可以添加到锂中，而不会大大增加转换的风险。根据推断，在丙戊酸盐或卡马西平的基础上添加抗抑郁药可能也会降低转向躁狂的风险。然而，缺乏抗抑郁药-抗惊厥药联合治疗双相抑郁症的前瞻性试验。

一个重要的问题是，添加第二种情绪稳定剂是否比添加抗抑郁药对治疗双相抑郁症更有效。虽然抗抑郁药可能长期破坏双相循环的稳定性，但至少有一项急性研究表明，添加SSRI可能与添加第二种情绪稳定剂一样有用。这一发现可能更多地反映了在情绪稳定剂中添加第二种药物的效果不足，而不是表明抗抑郁药和第二种情绪稳定剂同样有效。

         

精神分裂症治疗的联合策略

联合使用两种抗精神病药物：对于对一种药物反应不足的精神分裂症患者，通常尝试联合使用两种或两种以上的抗精神病药物，但很少进行研究。发病较早、病程较长、住院次数较多以及作为精神分裂症症状的暴力行为更可能与联合使用抗精神病药物治疗有关。在抵抗性精神分裂症中研究最多的增强策略可能是氯氮平与另一种抗精神病药的联合使用。由于40%到70%的患者对氯氮平没有达到足够的反应，临床医生通常会添加第二种抗精神病药物。例如，一些小型研究表明，对氯氮平无反应的患者使用利培酮有一定的益处。病例报告和小型公开研究也表明，氨磺必利(Solian)和阿立哌唑在单独对氯氮平无反应的患者中具有潜在作用。一项对19项研究进行的荟萃分析，研究了抗精神病药物联合治疗难治性精神分裂症的情况，得出结论，对一些难治性精神分裂症患者联合使用抗精神病药物可能有优势。然而，抗精神病药物的组合也与更多的副作用有关，包括帕金森氏症的风险增加和催乳素水平升高。

利培酮与典型抗精神病药物联合使用对慢性精神分裂症患者产生一定的改善。此外，利培酮已被加入氯氮平治疗难治性精神分裂症。联合使用抗精神病药物的主要风险可能是增加EPS的风险或低血压与低效力和非典型抗精神病药物的风险。

精神分裂症的抗抑郁-抗精神病药物联用：抗抑郁药物常与抗精神病药物联用治疗精神分裂情感性障碍和精神病性抑郁症。此外，抗抑郁药在治疗阴性症状方面也显示出益处。与安慰剂相比，曲唑酮在标准抗精神病药物中对阴性症状有显著但适度的改善。同样，在典型的抗精神病药中加入低剂量的MAOI或中剂量的奈法唑酮(Serzone)也被发现对阴性症状有益。据报道，在抗精神病药物中加入SSRIs和米氮平的对照试验对阴性症状有益。此外，米氮平的加入也被认为有助于抗精神病相关的静坐症。

精神分裂症的情绪稳定剂-抗精神病药物组合：一些报告表明，锂可以在精神分裂症治疗中增加标准抗精神病药物。然而，大多数对照研究并没有显示出多大的益处。此外，锂与标准抗精神病药物联合使用可能会增加EPS的风险。

在一些研究中，拉莫三嗪作为氯氮平的增强剂有效地治疗难治性精神分裂症。例如，在一项双盲研究中，200毫克拉莫三嗪在改善对氯氮平无反应的治疗抵抗性精神分裂症患者的阴性症状和一般精神病理方面比安慰剂更有效。然而，最近一项将拉莫三嗪加入其他第二代抗精神病药物的研究并没有显示加入拉莫三嗪在治疗阳性或阴性精神分裂症症状方面的优势。此外，至少在一项研究中观察到拉莫三嗪与标准抗精神病药物一起用于治疗酒精依赖的精神分裂症患者时，可以减少对酒精的渴望。

在标准抗精神病药物中加入卡马西平并没有明显的益处。另一方面，卡马西平加入许多抗精神病药物的一个明显的缺点是卡马西平可以诱导同时抗精神病药物的代谢，降低血清水平。与卡马西平相比，奥卡西平不太可能对CYP450系统产生显著影响。

丙戊酸已被添加到典型和非典型抗精神病药物中，用于治疗难治性精神分裂症和紧张症。数据表明，丙戊酸盐的添加可能在控制躁动和影响精神分裂症的一些阳性和阴性症状方面发挥作用。此外，丙戊酸增加利培酮和奥氮平与精神分裂症的更快改善有关。然而，大多数研究并未显示丙戊酸加入抗精神病药物治疗精神分裂症的显著优势。

新型抗惊厥药与抗精神病药的联合使用在精神分裂症患者中基本上没有经过试验。加巴喷丁在治疗一些精神分裂症患者的焦虑和躁动方面有很好的疗效。同样，也有轶事报道称，在一些患者中，替加滨与典型和非典型抗精神病药物联合用于躁动。抑郁的精神分裂患者有时受益于拉莫三嗪的添加。丙戊酸已被用于治疗精神分裂症的躁动。

精神分裂症的其他增强策略：谷氨酸传递异常在精神分裂症缺陷症状的病理生理中发挥作用。因此，研究已经检查了甘氨酸和d -环丝氨酸作为抗精神病药物增强剂的作用。甘氨酸是一种氨基酸，是NMDA受体的激动剂。早期的公开试验表明，甘氨酸对一些精神分裂症患者有帮助，但对另一些患者却加重了症状。d -环丝氨酸，另一种NMDA受体激动剂，可改善服用标准抗精神病药物的患者的阴性症状和神经心理功能，但氯氮平不起作用。

赛戊乙胺是一种普通的血清素拮抗剂，主要用于治疗偏头痛和过敏。它的5-羟色胺拮抗剂特性使临床医生对治疗阴性症状感兴趣，因为所有非典型抗精神病药物也是5-HT2拮抗剂。赛庚胺还具有抗胆碱能的优点，可以帮助治疗EPS。赛庚啶的问题是，大多数患者发现它具有镇静作用，24毫克/天对许多患者来说是一个大剂量。目前尚不清楚小剂量是否也能起到同样的作用。

未来方向：对重度抑郁症、双相情感障碍和精神分裂症的单药治疗往往不足以达到足够的治疗效果。因此，经常尝试精神药物的组合，以改善结果。虽然增强策略在治疗难治性抑郁症中得到了最好的证明，但联合治疗在治疗双相情感障碍中很常见，在治疗难治性精神分裂症中也越来越常见。STAR*D和STEPBD等研究为联合药物治疗的效用和局限性提供了更多的见解。然而，关于联合治疗耐药精神疾病的最佳策略，仍有许多有待研究。

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